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Formes synthétiques de THC utilisées à des fins thérapeutiques en milieu clinique
Patricia MacPherson 1
Centre de recherche en toxicomanie, Service correctionnel du Canada
Depuis des siècles, la plante de la marijuana est employée à la fois comme herbe médicinale et comme drogue douce. Selon des renseignements non scientifiques, elle savérerait efficace pour traiter les symptômes de diverses maladies. On tente actuelle-ment dobtenir des données scientifiques précises à ce sujet dans le cadre de recherches en laboratoire et détudes cliniques. Lusage de la marijuana à des fins médicales soulève différentes questions. Le débat en cours porte sur la valeur thérapeutique de cette drogue par rapport au danger potentiel quelle présente. Afin de ne pas encourager lusage des cigarettes de marijuana tout en tirant profit de sa valeur thérapeutique, on a élaboré deux formes synthétiques de cette substance. Cet article vise à fournir une vue densemble des raisons qui ont justifié cette élaboration ainsi quà examiner leur utilité en milieu clinique.
Historique et pharmacologie
Le «marijuana», contient littéralement des centai- cannabis sativa, plus communément appelé nes de substances chimiques connues parmi lesquelles les cannabinoïdes, responsables de tous les effets psychoactifs de cette drogue. Le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) constitue le principal ingrédient psychoactif du cannabis. Ce composé a été isolé en 1964, et les scientifiques sont parvenus à le synthétiser et à en étudier la structure, la pharmacologie et laction sur le cerveau2. Cepen-dant, le mécanisme daction précis du THC a échappé à notre compréhension pendant plusieurs années encore. Il a fallu attendre jusquen 1988 pour que, grâce aux nouvelles technologies, on se rende compte que le THC sattachait aux membranes cellulaires. Cette découverte laissait croire quil existait des récepteurs spécifiques auxquels le composé se liait3. Peu de temps après, lexistence du premier récepteur des cannabinoïdes (le récepteur CB1) était révélée, et ce dernier était cloné dans le système nerveux central4. Quelques années sécoulèrent ensuite avant quon ne décèle le deuxième récepteur des cannabinoïdes (le récepteur CB2) dans les tissus périphériques5. On a démontré que le THC se liait à ces récepteurs à des degrés divers, entraînant différents effets sur lorganisme.
La découverte des récepteurs des cannabinoïdes a poussé les scientifiques à chercher la substance chimique produite par le cerveau (substance endo-gène) et donnant lieu à la liaison avec ces récepteurs. Deux cannabinoïdes endogènes ont alors été identifiés, soit le N-arachidonyléthanolamine (anandamide) et le N-arachidonylglycérol6. Depuis, on a synthétisé les deux et étudié leurs effets sur le cerveau et sur dautres parties du corps. On a compris beaucoup de choses au sujet du mode daction des cannabinoïdes, de leurs effets et de lendroit où les récepteurs sont situés dans le cerveau et les tissus périphériques.
THC sur ordonnance
Depuis des siècles, des anecdotes viennent témoi-gner des bienfaits thérapeutiques liés à la marijuana fumée. Grâce à la découverte du système cannabinoïde endogène, on a pu élaborer des médicaments qui ciblaient directement ce système et visaient à induire les mêmes effets que les cigarettes de marijuana. En fumant cette dernière, on absorbe une drogue brute dont la teneur en THC varie, mais également des substances nocives pour lorganisme. La fumée de marijuana renferme des goudrons ainsi que dautres substances chimiques présentes dans la fumée du tabac et associées à un risque accru de maladies pulmonai-res ainsi quà une augmentation des mutations cellulaires des tissus pulmonaires7. Pour ces raisons, la mise au point de solutions de rechange à lutilisation de cette drogue suscitait un vif intérêt.
À lheure actuelle, deux composés dérivés du THC se vendent sur ordonnance. Il sagit dabord du dronabinol (Marinol), un THC de synthèse dont la structure savère identique à celle de la substance psychotrope quon trouve dans la marijuana. Approuvé aux États-Unis depuis 1986, ce produit est aussi offert sur le marché au Canada. Puis, il y a le nabilone (Cesamet), un analogue du THC, quon peut obtenir sur ordonnance au Canada et au Royaume-Uni. Cependant, sa vente sur ordonnance na pas encore été autorisée aux États-Unis. Ces deux médicaments se présentent sous forme de comprimés.
Il existe dautres formes synthétiques de THC, notamment le levonantrodol, également un analogue du THC, de même que le HU-210, autre analogue, mais beaucoup plus puissant, celui-là, que le THC présent dans la marijuana8. Ces drogues ne sont pas disponibles dans le commerce, et leur utilisation sur ordonnance na pas été autorisée.
Efficacité thérapeutique
Cest habituellement par des expériences sur des animaux de laboratoire quon évalue dabord lefficacité dune nouvelle drogue. De telles études ont montré que le THC synthétique était efficace pour stimuler lappétit, prévenir les nausées et les vomissements, atténuer la douleur et réduire les spasmes musculaires associés à plusieurs maladies (sclérose en plaques, épilepsie, etc.)9. Les résultats de ces recherches ont servi de base à de nombreux essais cliniques sur des humains.
Les essais cliniques effectués avec des sujets humains soulèvent une foule de problèmes parti-culiers que ne posent pas les expériences sur des animaux. Les premiers ne permettent pas un contrôle aussi rigoureux que les recherches en laboratoire, et la variabilité individuelle liée aux antécédents médicaux ou à létat de santé est plus marquée. La taille des échantillons entraîne également certaines limites dans le cadre des essais cliniques, la variabilité pouvant avoir une influence encore plus grande. La méthode la plus efficace pour effectuer ce genre dépreuves réside dans une répartition au hasard des sujets entre un groupe recevant le médicament étudié et un groupe recevant un traitement inactif (groupe placebo) ou un médicament de référence (traite-ment actif). Ni les expérimentateurs ni les patients ne savent qui est affecté à quel groupe, ce qui réduit les risques dattentes ou didées préconçues personnelles susceptibles dinfluer sur les résul-tats. Ces mises en garde devraient suffire pour quon fasse preuve de prudence dans linterpréta-tion des résultats des études cliniques menées avec des sujets humains et portant sur le THC synthéti-que, car il arrive souvent que celles-ci fassent appel à de petits échantillons et à des groupes témoins inadéquats.
Traitement contre la nausée
Il existe une importante documentation sur les propriétés antinauséeuses du THC. Dans le cadre dune étude, on a tenté de rassembler ces ouvrages et de préciser lefficacité des cannabinoïdes dans le traitement de la nausée et des vomissements10. On a dabord passé en revue 198 études sur la question pour découvrir, au moyen de méthodes normalisées, que seules 30 dentre elles satisfai-saient aux critères établis pour les essais entière-ment randomisés. Il sagissait de 30 essais clini-ques, dans le cadre desquels des données portant sur 1 366 patients avaient été analysées. Les médicaments étudiés étaient le nabilone adminis-tré par voie orale, le dronabinol également admi-nistré par voie orale et le levonantrodol (un analogue synthétique du THC) administré par voie intramusculaire. Les essais consistaient en une comparaison des cannabinoïdes à un médicament placebo et à un médicament de référence. On a déterminé que les cannabinoïdes étaient légère-ment plus efficaces que le placebo et les médica-ments couramment utilisés contre la nausée et les vomissements provoqués par des traitements de chimiothérapie à doses moyennes, mais on ne notait pas cette efficacité accrue dans le cas des patients recevant une chimiothérapie à faibles doses ou à doses très fortes.
Aucun des essais visés ne comparait les cannabinoïdes aux plus efficaces des médicaments courants utilisés contre la nausée et les vomisse-ments, cest-à-dire londansetron et le granisetron, deux inhibiteurs des récepteurs de la sérotonine. Des données montrent que les cannabinoïdes ont une plus grande efficacité que les inhibiteurs pour ce qui est de lutter contre la nausée et les vomisse-ments provoqués par la chimiothérapie11.
Stimulation de lappétit
Le «syndrome cachectique» lié au syndrome dimmunodéficience acquis (sida) résulte de troubles secondaires à la maladie tels que la diarrhée, les vomissements et la perte dappétit, et entraîne une perte de poids importante. La Food and Drug Administration des États-Unis a ap-prouvé lusage du Marinol en tant que stimulant de lappétit dans le traitement de la cachexie chez les patients atteints du sida. Bien quil soit tou-jours utilisé fréquemment à cette fin, on manque de données cliniques établissant lefficacité du THC synthétique pour stimuler lappétit12. Le seul cannabinoïde évalué dans le cadre dessais clini-ques est le Marinol, et ces épreuves confirment en général son efficacité thérapeutique. Toutefois, ce médicament ne savère pas plus efficace que le dérivé de la progestérone utilisé dans les traite-ments conventionnels13.
Le THC peut être une solution thérapeutique valable pour certaines maladies telles que le sida, qui saccompagnent de nombreux symptômes (nausées, vomissements, perte dappétit, anxiété) pouvant être soulagés grâce à une seule substance, plutôt que par plusieurs médicaments visant chacun un symptôme particulier. Lun des incon-vénients possibles du traitement au THC, cepen-dant, est quon a établi un lien entre les fonctions immunitaires et les récepteurs CB2 des cannabinoïdes qui ne sont pas situés dans le système nerveux central. De plus, il a été démon-tré que le fait de fumer de la marijuana a des effets immunodépresseurs induits par ces récepteurs14. On ne connaît pas les effets du THC administré par voie orale et des autres cannabinoïdes sur le système immunitaire par comparaison avec ceux de la marijuana fumée. Il faut effectuer des recher-ches plus poussées avec des patients chez qui ce système est déjà déprimé.
Autres indications thérapeutiques
On étudie actuellement dautres applications possibles du THC utilisé sur ordonnance. Des recherches menées sur des animaux indiquent que le THC constitue un puissant analgésique (médica-ment qui atténue la douleur). Cependant, les études portant sur des sujets humains ont abouti à des résultats contradictoires et variables15. Dans les cas où le traitement conventionnel aux analgési-ques opioïdes savère inefficace, le THC peut être utile comme solution de rechange ou combiné à ces médicaments. Certains faits montrent que laction de ces deux substances sur la douleur ne sexerce pas par les mêmes voies neurologiques16, et il est possible que leur effet conjugué soit plus marqué. Des études plus poussées permettront de déterminer sil sagit là dune option thérapeuti-que viable.
De nombreux récepteurs des cannabinoïdes sont situés dans les régions du cerveau qui régissent le mouvement. Des études sur des animaux ont montré que le THC agit directement sur ces régions et modifie la motricité17. Bon nombre de sujets atteints de sclérose en plaques signalent que la consommation de cigarettes de marijuana soulage les spasmes musculaires18. Bien que les recherches menées à ce jour naient pas donné de résultats probants quant à lefficacité du THC dans le traitement de cette maladie, il faut effectuer des essais cliniques plus rigoureux avant de pouvoir tirer des conclusions.
Effets secondaires
On a établi que les effets secondaires des cannabinoïdes sont passablement plus fréquents19. Parmi les effets observés, mentionnons la somnolence, une action sédative, leuphorie et la sensation de «planer», des étourdissements, la dépres-sion, des hallucinations, la paranoïa et lhypoten-sion. Dans le cadre de 19 des 30 essais étudiés lors de lexamen des chimiothérapies, le nombre de sujets exclus de létude en raison deffets indésira-bles était sensiblement plus important au sein du groupe ayant pris des cannabinoïdes (11 %) que parmi les patients qui avaient reçu un traitement conventionnel ou un placebo (2 %).
Abus possibles
Comme toute autre substance psychotrope de prescription, le THC synthétique soulève une autre inquiétude, à savoir celle suscitée par les abus éventuels. Cependant, un grand nombre des effets secondaires signalés engendrent une aversion, notamment les étourdissements et la dépres-sion, ce qui pourrait réduire la probabilité dabus généralisés. En outre, labsorption du THC synthé-tique par lorganisme se fait moins rapidement lorsquil est ingéré, atténuant les effets psychoactifs de la substance. Une étude financée par la compagnie pharmaceutique à laquelle on doit la fabrication du Marinol aux États-Unis na pas permis de conclure à des abus dans la consommation de ce médicament ou à son utilisation à des fins non prévues20. Toutefois, avant de pouvoir en arriver à des conclusions définitives, on doit réaliser dautres recherches sur la possibilité dune utilisation abusive du Marinol et du Cesamet.
Par ailleurs, on ne sait pas non plus avec certitude quelle incidence le fait davoir déjà fumé de la marijuana peut avoir sur la possibilité den abuser. Certains facteurs indiquent toutefois quune consommation antérieure peut susciter chez le patient des attentes quant à lissue favorable du traitement au THC synthétique. En effet, plus de la moitié des sujets ayant participé à lun des essais cliniques visés par la revue des expériences de chimiothérapie consommaient régulièrement de la marijuana. Parmi ces consommateurs, 94 % croyaient que les cannabinoïdes allaient réduire les nausées et les vomissements21.
Politique
Au Canada, la marijuana et ses dérivés synthéti-ques tombent sous le coup de lannexe II de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances. Les règles qui régissent leur distribution licite sont énoncées dans le Règlement sur les stupéfiants. À lheure actuelle, lutilisation du Marinol et du Cesamet est autorisée pour le traitement des cas graves de nausées et de vomissements associés à la chimiothérapie, et le Marinol peut être employé pour traiter lanorexie chez les patients atteints du sida22.
Le Service correctionnel du Canada na pas de politique nationale en ce qui a trait à lutilisation du THC sur ordonnance. Chacune de ses cinq régions est dotée dun comité de pharmacologie et de thérapeutique chargé délaborer une politique régionale en matière daccessibilité aux médicaments et aux produits pharmaceutiques23. La politique visant lusage du THC de prescription varie dune région à lautre. Par exemple, dans lAtlantique, son utilisation nest pas encore approuvée en ce qui concerne les délinquants. Dans la région du Pacifique, on la déjà utilisé pour traiter les patients vivant avec le sida, mais aucun délinquant ne fait actuellement lobjet dun traitement au THC.
Conclusion
Certains facteurs indiquent que le THC de syn-thèse pourrait être une option thérapeutique valable pour le traitement des troubles secondaires associés à certaines maladies. On manque encore de données montrant sa supériorité par rapport aux traitements conventionnels courants, sauf, peut-être, dans les cas où ces derniers savèrent inefficaces. Il a été démontré que le THC synthéti-que peut produire divers effets secondaires en plus des effets souhaités. En apprenant à mieux connaître le système cannabinoïde endogène, nous pourrons peut-être mettre au point des médicaments spécifiques et sélectifs qui agiront sur les sous-types de récepteurs voulus et accentueront les effets recherchés, tout en atténuant les réac-tions indésirables qui limitent en ce moment leur utilité en milieu clinique.
2. MECHOULAM, R. Exogenous and endogenous cannabinoids: understanding of psychotropic properties and medicinal aspects, World Congress on Medicine and Health, exposé de principe, 2000.
3. DEVANE, W. A., DYSARC. F. A., JOHNSON, M. R., MELVIN, L. S. et HOWLETT, A. C. «Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain», Molecular Pharmacology, vol. 34, 1998, p. 605-613.
4. MATSUDA, L., LOLAIT, S. J., BROWNSTEIN, M. J., YOUNG, A. C. et BONNER, T. I. «Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA», Nature, vol. 346, 1990, p.561-564.
5. MUNRO, S., THOMAS, K. L. et ABU-SHAAR, M. «Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids», Nature, vol. 365, 1993, p. 61-65.
6. JOY, J. F, WATSON, Jr. J. et BENSON, J. A. Marijuana and medicine: Assessing the science base, Washington, DC, National Academy Press, 1999.
7. BARSKY, S. H., ROTH, M. D., KLEERUP, E. C., SIMMONS, M. et TASHKIN, D. P. «Histopathologic and molecular alterations in bronchial epithelium in habitual smokers of marijuana, cocaine, and/or tobacco», Journal of the National Cancer Institute, vol. 90, 1998, p. 1198-1205.
8. Op. cit., JOY et al., 1999.
9. Op. cit., JOY et al., 1999.
10. TRAMER, M. R., CARROLL, D., CAMMPBELL, F. A., REYNOLDS, D. J. M. et MOORE, A. R. «Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: Quantitative systematic review», British Medical Journal, vol. 323, 7 juillet 2001.
11. Op. cit., JOY et al., 1999.
12. Op. cit., JOY et al., 1999.
13. TIMPONE, J. G., WRIGHT, D. J., LI, N., EGORIN, M. J., ENAMA, M. E., MAYERS, J. et GALETTO, G. «DATRI 004 Study Group. The safety and pharmacokinetics of single-agent and combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for the treatment of HIV wasting syndrome: The DATRI 004 study group», AIDS Research and Human Retroviruses, vol. 13, 1997, p. 305-315.
14. CABRAL, G. A. et DOVE PETTIT, D. A. «Drugs and immunity: Cannabinoids and their role in diseased resistance to infectious disease», Journal of Neuroimmunology, vol. 83, 1998, p. 116-123.
15. CAMPBELL, F. A., TRAMER, M. R., CARROLL, D., REYNOLDS, D. J. M., MOORE, A. et McQUAY, H. J. «Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review», British Medical Journal, vol. 323, 2001, p. 1-6.
16. HAMANN, W. et Di VADI, P. P. «Analgesic effect of the cannabinoidal analogue nabilone is not mediated by opioid receptors», The Lancet, vol. 353, 1999.
17. CARRIERO, D., ABERMAN, J., LIN, S. Y., HILL, G., MAKRIYANNIS, A. et SALAMOME, J. D. «A detached characterization of the effects of four cannabinoid agonists on operant lever pressing», Psychopharmacoloy, vol. 137, 1998, p. 147-156.
18. PERTWEE, R. G. «Neuropharmacology and therapeutic potential of cannabinoids», Addiction Biology, vol. 5, 2000, p. 37-46.
19. Op. cit., TRAMER et al., 1998.
20. CALHOUN, S. R., GALLOWAY, G. P. et SMITH, D. E. «Abuse potential of dronabinol (Marinol)», Journal of Psychoactive Drugs, vol. 30, 1998, p. 187-196.
21. Op. cit., TRAMER et al.,1998.
22. ERICKSON, B. Résumé de létude dimpact de la réglementation, Ottawa, ON, Bureau des substances contrôlées, Santé Canada, 2000.
23. SERVICE CORRECTIONNEL DU CANADA. Directives du commissaire 805 : Médicaments et fournitures médicales, Ottawa, ON, auteur, 1995.